ANDRÓGENOS Y TRACTO REPRODUCTOR MASCULINO

 

TESTOSTERONA

En los hombres, la testosterona es el principal andrógeno segregado. Las células de Leydig sintetizan la mayoría de la testosterona. En las mujeres, la testosterona también es el andrógeno principal y se sintetiza en el corpus luteum y la corteza suprarrenal por vías similares. Los precursores de testosterona, la androstenediona y la dehidroepiandrosterona (DHEA) son andrógenos débiles, los cuales pueden convertirse periféricamente en testosterona.

SECRECIÓN Y TRANSPORTE DE TESTOSTERONA

La secreción de testosterona es mayor en hombres que en mujeres en casi todas las etapas de la vida, una diferencia que explica muchas de las otras disparidades existentes entre hombres y mujeres. En el primer trimestre del embarazo, en el útero, los testículos fetales comienzan a segregar testosterona, factor principal en la diferenciación sexual masculina, probablemente estimulada por la hCG de la placenta. Al comienzo del segundo trimestre, la concentración sérica de testosterona es cercana a la de la mediana edad, aproximadamente 250 ng/dL. La producción de testosterona cae hacia el final del segundo trimestre, pero al nacimiento, el valor vuelve a ser de cerca de 250 ng/dL, posiblemente debido a la estimulación de las células fetales de Leydig por parte de la LH de la glándula pituitaria fetal. El valor de testosterona vuelve a caer en los primeros días después del nacimiento, pero aumenta y alcanza un máximo de aproximadamente 250 ng/dL a los 2-3 meses después del mismo y disminuye a menos de 50 ng/dL en 6 meses, donde permanece hasta la pubertad. Durante esta última, aproximadamente entre los 12 a 17 años, la concentración sérica de testosterona en los hombres aumenta, mientras que al inicio de la edad adulta la concentración sérica de testosterona es de 300 a 800 ng/dL en los hombres, en comparación con 30 a 50 ng/dL en las mujeres.

Metabolismo de la testosterona a los compuestos activos e inactivos

La testosterona tiene muchos efectos diferentes en los tejidos, tanto directamente como a través de su metabolismo a dihidrotestosterona y estradiol. La enzima 5α-reductasa cataliza la conversión de testosterona en dihidrotestosterona. La dihidrotestosterona se une al AR con mayor afinidad que la testosterona y activa la expresión génica de manera más eficiente. Se han identificado dos formas de 5α-reductasa: tipo I, que se encuentra predominantemente en la piel, el hígado y el hueso no genitales; y tipo II, que se encuentra de manera primordial en el tejido urogenital en hombres y en la piel genital en hombres y mujeres. La enzima aromatasa compleja, presente en muchos tejidos, cataliza la conversión de testosterona a estradiol. Esta conversión representa aproximadamente 85% del estradiol circulante en los hombres; el resto es segregado directamente por los testículos. El metabolismo hepático convierte la testosterona en los compuestos biológicamente inactivos androsterona y etiocolanolona. La dihidrotestosterona se metaboliza a androsterona, androstanediona y androstanodiol.

EFECTOS FISIOLÓGICOS Y FARMACOLÓGICOS DE LOS ANDRÓGENOS

La testosterona es el principal andrógeno circulante en los hombres. Al menos tres mecanismos contribuyen a los diversos efectos de la testosterona:

• Unión directa al AR.
• Conversión en ciertos tejidos a dihidrotestosterona, que también se une al AR.
• Conversión a estradiol, que se une al receptor de estrógeno.

Efectos que se producen a través del receptor de andrógenos

La testosterona y la dihidrotestosterona actúan como andrógenos a través de un AR único, un miembro de la superfamilia de receptores nucleares designado como NR3A. El AR tiene un dominio amino terminal que contiene una repetición de poliglutamina de longitud variable, un dominio. de unión a ADN que consiste en dos puntos señalados de Zn y un dominio de unión a ligando carboxiterminal. La repetición de poliglutamina de longitud variable es exclusiva del AR; una longitud más corta parece aumentar la actividad del receptor. En ausencia de un ligando, el AR se localiza en el citoplasma asociado con un complejo de proteína de choque térmico. Cuando la testosterona o dihidrotestosterona se une al dominio de unión al ligando, el AR se disocia del complejo de proteína de choque térmico, se dimeriza y se transloca al núcleo. El dímero luego se une a través de los dominios de unión al ADN a los elementos de respuesta androgénica en ciertos genes sensibles. El complejo ligando-receptor recluta coactivadores y actúa como un factor de transcripción complejo, estimulando o reprimiendo la expresión de esos genes.

Efectos que ocurren mediante el receptor de estrógenos

Ciertos efectos de la testosterona están mediados por su conversión a estradiol, catalizada por CYP19 (aromatasa). En casos raros en hombres deficientes en CYP19 o el receptor de estrógeno, las epífisis no se fusionan, y el crecimiento de los huesos largos continúa indefinidamente; además, tales pacientes son osteoporóticos. La administración de estradiol corrige las anomalías óseas en pacientes con deficiencia de aromatasa, pero no en aquellos con un defecto del receptor de estrógeno. Debido a que los hombres tienen huesos más grandes que las mujeres, y los huesos expresan el AR, la testosterona también puede tener un efecto sobre los huesos a través del AR. La administración de estradiol a un hombre con deficiencia de CYP19 puede aumentar la libido, lo que sugiere que el efecto de la testosterona en la libido masculina puede estar mediado por la conversión a estradiol. La supresión de la producción de testosterona con un análogo de GnRH y luego el reemplazo de testosterona con o sin anastrozol, un inhibidor de CYP19, también ilustra los efectos de la testosterona que requieren conversión a estradiol. Este paradigma demostró que el aumento del deseo sexual y la función eréctil y la disminución de la grasa subcutánea y abdominal requieren la conversión de testosterona a estradiol, pero no lo requieren el aumento de la masa y la fuerza musculares. 

EFECTOS DE LOS ANDRÓGENOS EN LAS DIFERENTES ETAPAS DE LA VIDA

En el útero

Cuando los testículos fetales, estimulados por hCG, comienzan a segregar testosterona alrededor de la octava semana de gestación, la alta concentración local de testosterona alrededor de los testículos estimula los conductos wolffianos cercanos para diferenciar los genitales internos en el varón: el epidídimo, el conducto deferente y las vesículas seminales. En el anlage de los genitales externos, la testosterona se convierte en dihidrotestosterona, que causa el desarrollo de los genitales externos masculinos. El aumento de la testosterona al final de la gestación puede dar como resultado un mayor crecimiento fálico.

Infancia

Las consecuencias del incremento de la secreción de la testosterona por los testículos, durante los primeros meses de vida, no son aún conocidos.

Pubertad

La pubertad en el varón comienza a una edad promedio de 12 años con un aumento en la secreción de FSH y LH desde los gonadotropos, estimulada por una mayor secreción de GnRH desde el hipotálamo. La mayor secreción de FSH y LH estimula los testículos. El aumento en la producción de testosterona por las células de Leydig y el efecto de la FSH en las células de Sertoli estimulan el desarrollo de los túbulos seminíferos, que eventualmente producen espermatozoides maduros. El aumento de la secreción de testosterona en la circulación sistémica afecta a muchos tejidos simultáneamente, y los cambios en la mayoría de ellos ocurren gradualmente durante el curso de varios años. El falo se agranda en longitud y anchura, el escroto se vuelve rugoso, y la próstata comienza a segregar el fluido que contribuye al semen. La piel se vuelve más gruesa y grasosa debido al aumento de la producción de sebo, lo que contribuye al desarrollo del acné.

Adultez

La concentración de testosterona en suero y las características del hombre adulto se mantienen en gran parte durante la adultez temprana y la mediana edad. Un cambio durante este tiempo es el desarrollo gradual de la calvicie de patrón masculino, que comienza con la recesión del cabello en las sienes o en el vértice. Otras dos condiciones son de gran importancia médica. Una de ellas es la hiperplasia prostática benigna, que se produce en un grado variable en casi todos los hombres, obstruyendo a veces el flujo de orina por compresión de la uretra debido a la próstata. El otro cambio es el desarrollo del cáncer de próstata.

Senescencia

A medida que los hombres envejecen, la concentración de testosterona disminuye gradualmente  y la concentración de SHBG aumenta de manera gradual, de modo que a los 80 años la concentración total de testosterona es de aproximadamente 80% y la testosterona libre es de casi 40% en los hombres a los 20 años.

CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ANDRÓGENOS

Las consecuencias de la deficiencia de andrógenos dependen de la etapa de la vida durante la cual se produce la deficiencia y del grado de deficiencia.

Durante el desarrollo fetal

La deficiencia de testosterona en un feto masculino durante el primer trimestre en el útero provoca una diferenciación sexual incompleta. La deficiencia completa de la secreción de testosterona produce genitales externos totalmente femeninos. La deficiencia de testosterona en esta etapa de desarrollo también conduce a la falla de los conductos wolffianos para diferenciarse en los genitales internos masculinos, pero los conductos müllerianos no se diferencian en los genitales internos femeninos, siempre y cuando los testículos estén presentes y segreguen la sustancia inhibidora mülleriana. Se producen cambios similares si la testosterona se segrega normalmente, pero su acción se ve disminuida debido a una anomalía del AR o de la 5α-reductasa.

Antes de la finalización de la pubertad

Cuando un niño puede segregar testosterona normalmente en el útero, pero pierde la capacidad de hacerlo antes de la edad anticipada de la pubertad, el resultado es la imposibilidad de completar la misma. Todos los cambios puberales previamente descritos, incluidos los de los genitales externos, el vello sexual, la masa muscular, la voz y el comportamiento, están alterados en un grado proporcional a la anomalía de la secreción de testosterona. Además, si la secreción de la hormona de crecimiento es normal cuando la secreción de testosterona es subnormal durante los años de pubertad esperada, los huesos largos continúan alargándose debido a que las epífisis no se cierran. El resultado es brazos y piernas más largos en relación con el tronco. Otra consecuencia de la secreción subnormal de testosterona durante la pubertad esperada es la ampliación del tejido mamario glandular, llamado ginecomastia.

Después de la finalización de la pubertad

Cuando la secreción de testosterona se deteriora después de la pubertad (p. ej., castración o tratamiento antiandrógeno), la regresión de los efectos puberales de la testosterona depende tanto del grado como de la duración de la deficiencia de testosterona. Cuando el grado de deficiencia de testosterona es considerable, la libido y la energía disminuyen en una semana o dos, pero otras características dependientes de la testosterona disminuyen más lentamente. Una disminución clínicamente detectable en la masa muscular en un individuo no ocurre durante varios años. Una disminución pronunciada en el hematócrito y la hemoglobina ocurrirá dentro de varios meses. Una disminución en la densidad mineral ósea probablemente se pueda detectar mediante absorciometría de energía dual en 2 años, pero no es probable que ocurra un aumento en la incidencia de fracturas durante muchos años. Una pérdida de vello sexual lleva muchos años.

En las mujeres

La pérdida de secreción de andrógenos en las mujeres produce una disminución en el vello sexual, pero no durante muchos años. Los andrógenos pueden tener otros efectos importantes en las mujeres y la pérdida de andrógenos (especialmente con la pérdida extrema de los andrógenos ováricos y suprarrenales que ocurre en el panhipopituitarismo) puede provocar la pérdida de los efectos asociados con la libido, la energía, la masa muscular, la fuerza y la densidad mineral ósea.

PREPARACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANDRÓGENOS

La ingestión de testosterona no es un medio eficaz para reemplazar la

deficiencia de testosterona debido al catabolismo rápido del hígado. La mayoría de las preparaciones farmacéuticas de andrógenos, por tanto, están diseñadas para eludir el catabolismo hepático de la testosterona.

Ésteres de testosterona

Esterificar un ácido graso hasta la forma del grupo 17α-hidroxilo de la testosterona crea un compuesto que es incluso más lipofílico que la testosterona en sí misma. Cuando un éster, como enantato de testosterona (heptanoato) o cipionato (ciclopentilpropionato), se disuelve en aceite y se administra por vía intramuscular cada 1-2 semanas a hombres hipogonadales, el éster se hidroliza in vivo y da como resultado concentraciones séricas de testosterona que alcanzan un rango más alto de lo normal en los primeros días después de la inyección a bajo normal justo antes de la siguiente inyección.

Andrógenos alquilados

Hace varias décadas, los químicos descubrieron que agregar un grupo alquilo a la posición 17α de la testosterona retrasa su catabolismo hepático. En consecuencia, los andrógenos 17α alquilados son androgénicos cuando se administran por vía oral; sin embargo, son menos androgénicos que la testosterona y causan hepatotoxicidad, mientras que la testosterona nativa no.

Sistemas de administración transdérmica

Para evitar la inactivación de primer paso de la testosterona por el hígado, los productos químicos llamados excipientes se utilizan para facilitar la absorción de la testosterona nativa a través de la piel de forma controlada. Estas preparaciones transdérmicas proporcionan concentraciones de testosterona en suero más estables que las inyecciones de ésteres de testosterona. Las preparaciones disponibles incluyen geles aplicados sobre la piel o la mucosa nasal, un parche transdérmico y una tableta bucal.

Moduladores selectivos del receptor androgénico

Se han desarrollado moduladores selectivos del receptor de estrógenos. ¿Son posibles los moduladores del AR selectivos que muestran los efectos deseables de la testosterona en algunos tejidos (como los músculos y los huesos) sin los efectos indeseables en otros tejidos, como la próstata? Las moléculas no esteroideas con estas propiedades se han desarrollado y se han probado en humanos, pero ninguna ha sido efectiva todavía.

USOS TERAPÉUTICOS DE LOS ANDRÓGENOS

Hipogonadismo masculino

La mejor indicación establecida para la administración de andrógenos es la deficiencia de testosterona en los hombres. Cualquiera de las preparaciones de testosterona o ésteres de testosterona descritos se puede usar para tratar la deficiencia de testosterona.

Monitoreo de la eficacia

El objetivo de administrar testosterona a un hombre hipogonadal es imitar lo más posible la concentración sérica normal. Por tanto, la medición de la concentración sérica de testosterona durante el tratamiento es el aspecto más importante del monitoreo de la eficacia del tratamiento con testosterona. Con los geles de testosterona, la concentración sérica de testosterona es relativamente constante de una aplicación a la siguiente.

Monitoreo de los efectos nocivos

La testosterona administrada por sí misma como una preparación transdérmica no tiene “efectos secundarios” (es decir, no tiene efectos que la testosterona segregada endógenamente no tenga), siempre que la dosis no sea excesiva. Los compuestos de testosterona modificados, como los andrógenos 17α-alquilados, tienen efectos indeseables incluso cuando las dosis se dirigen a la sustitución fisiológica. Algunos de estos efectos indeseables ocurren poco después de que se inicia la administración de testosterona, mientras que otros generalmente no ocurren hasta que la administración se ha continuado por muchos años. Aumentar la concentración sérica de testosterona puede provocar efectos indeseables similares a los que ocurren durante la pubertad, como el acné, la ginecomastia y un comportamiento sexual más activo. Las cantidades fisiológicas de testosterona no parecen afectar los lípidos ni las apolipoproteínas séricas.

Monitoreo en la etapa anticipada de la pubertad

La testosterona acelera la maduración epifisaria, lo que lleva inicialmente a un crecimiento acelerado, pero luego al cierre epifisiario y al cese permanente del crecimiento lineal. En consecuencia, se debe considerar la altura y el estado de la hormona de crecimiento del niño tratado. Los niños que son bajos debido a la deficiencia de la hormona del crecimiento deben ser tratados con hormona del crecimiento antes de que su hipogonadismo se trate con testosterona.

Senescencia masculina

Los niveles séricos de testosterona disminuyen a medida que los hombres envejecen y los paralelismos entre las consecuencias del envejecimiento y los del hipogonadismo debido a la enfermedad pituitaria o testicular, como la disminución de la masa muscular y la fuerza, la función sexual, la densidad ósea y la hemoglobina sugieren la posibilidad de que la disminución de la testosterona con el envejecimiento puede contribuir a este tipo de cambios. Varios estudios demostraron que el tratamiento con testosterona en hombres mayores con niveles bajos de testosterona aumentó su masa muscular y disminuyó su masa grasa.

Hipogonadismo femenino

Existe poca información sobre si el aumento de las concentraciones séricas de testosterona de las mujeres cuyas concentraciones séricas de testosterona están por debajo de lo normal mejorará su libido, energía, masa muscular y fuerza, o la densidad mineral ósea. En un estudio de mujeres con concentraciones séricas bajas de testosterona debido a panhipopituitarismo, aumentar la concentración de testosterona a normal se asoció con pequeños incrementos en la densidad mineral ósea, masa libre de grasa y función sexual en comparación con el placebo.

Estados catabólicos y de desgaste

La testosterona, debido a sus efectos anabólicos, se ha utilizado en intentos de mejorar los estados catabólicos y de pérdida de masa muscular, pero esto no ha sido en general efectivo. Una excepción es en el tratamiento del desgaste muscular asociado con sida, que a menudo se acompaña de hipogonadismo. El tratamiento de hombres con atrofia muscular relacionada con el sida y concentraciones séricas anormales de testosterona aumenta su masa muscular y su fuerza.

Angioedema

El tratamiento permanente con andrógenos en pacientes con angioedema previene eficazmente los ataques. La enfermedad es causada por un deterioro hereditario del inhibidor de la C1-esterasa o por el desarrollo adquirido de anticuerpos contra el mismo. Los andrógenos 17α-alquilados (p. ej., estanozolol, danazol) estimulan la síntesis hepática del inhibidor de esterasa. En las mujeres, la virilización es un efecto secundario potencial. En los niños, la virilización y el cierre epifisiario prematuro evitan el uso permanente de andrógenos para la profilaxis, aunque se usan ocasionalmente para tratar episodios agudos. Alternativamente, el inhibidor concentrado de la C1-esterasa derivado del plasma humano se puede usar para la protección en pacientes con angioedema hereditario.

Discrasias sanguíneas

Los andrógenos se utilizaron una vez para tratar de estimular la eritropoyesis en pacientes con anemias de diversas etiologías, pero la disponibilidad de eritropoyetina ha suplantado ese uso. Los andrógenos, como el danazol, todavía se usan ocasionalmente como tratamiento adyuvante de la anemia hemolítica y la púrpura trombocitopénica idiopática que son refractarios a los fármacos de primera línea.

ANTIANDRÓGENOS

Debido a que algunos efectos de los andrógenos son indeseables, al menos en ciertas circunstancias, los agentes se han desarrollado específicamente para inhibir la síntesis o los efectos de los andrógenos. Se ha encontrado de manera accidental que otros fármacos, que fueron desarrollados para diferentes propósitos, son antiandrógenos y ahora se usan intencionalmente para esta indicación. Véase el capítulo 68 para un análisis más detallado de la terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata.

Inhibidores de la secreción de testosterona

Los análogos de la GnRH inhiben eficazmente la secreción de testosterona al inhibir la secreción de LH. Los análogos de GnRH, administrados de manera repetida, regulan negativamente el receptor de GnRH y están disponibles para el tratamiento del cáncer de próstata. Algunos fármacos antimicóticos de la familia del imidazol, como el ketoconazol), inhiben los CYP y bloquean la síntesis de hormonas esteroideas, como la testosterona y el cortisol. Debido a que pueden inducir insuficiencia suprarrenal y se asocian con hepatotoxicidad, estos fármacos generalmente no se usan para inhibir la síntesis de andrógenos, pero a veces se emplean en casos de exceso de glucocorticoides.

Inhibidores de la acción de los andrógenos

Estos fármacos inhiben la unión de los andrógenos al AR o inhiben la 5α-reductasa.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS

La flutamida, bicalutamida, nilutamida y enzalutamida. Los antagonistas del AR relativamente potentes, la flutamida, bicalutamida, nilutamida y enzalutamida tienen una eficacia limitada cuando se usan solos porque el aumento de la secreción de LH estimula las concentraciones séricas de testosterona más elevadas. Se usan principalmente junto con un análogo de GnRH en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico. En esta situación, bloquean la acción de los andrógenos suprarrenales, que no son inhibidos por los análogos de GnRH. La flutamida también se ha usado para tratar el hirsutismo en mujeres; sin embargo, su asociación con la hepatotoxicidad requiere precaución en relación con su uso para este fin estético.

Espironolactona. La espironolactona es un inhibidor de la aldosterona que también es un inhibidor débil del AR y un inhibidor débil de la síntesis de testosterona. Cuando el agente se usa para el tratamiento de la retención de líquidos o la hipertensión en los hombres, la ginecomastia es un efecto secundario común. En parte debido a este efecto adverso, se desarrolló el antagonista selectivo del receptor mineralocorticoide eplerenona. La espironolactona puede usarse en mujeres para tratar el hirsutismo.

Acetato de ciproterona. El acetato de ciproterona es una progestina y un antiandrógeno débil en virtud de la unión a AR. Es moderadamente eficaz para reducir el hirsutismo solo o en combinación con un anticonceptivo oral, pero no está aprobado para su uso en Estados Unidos.

Inhibidores de la 5α-reductasa

La finasterida y la dutasterida son antagonistas de la 5α-reductasa. Bloquean la conversión de testosterona a dihidrotestosterona, especialmente en los genitales externos masculinos. Estos fármacos se desarrollaron para tratar la hiperplasia prostática benigna y están aprobados en Estados Unidos y en muchos otros países para este fin. Cuando se administran a hombres con síntomas moderadamente intensos debido a la obstrucción de la salida del tracto urinario, disminuyen las concentraciones séricas y prostáticas de dihidrotestosterona, disminuye el volumen prostático y aumenta el índice de flujo urinario. La impotencia es un efecto secundario documentado, aunque infrecuente, de este uso. La ginecomastia es un efecto secundario poco común. La finasterida también está aprobada para su uso en el tratamiento de la calvicie de patrón masculino y es eficaz en el tratamiento del hirsutismo.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DISFUNCIÓN ERÉCTIL

La función eréctil normal depende de una combinación de muchos factores, incluidos los visuales, psicológicos, hormonales y neurológicos, que actúan a través del mecanismo común de aumentar la síntesis de NO, por el endotelio vascular, en las arteriolas que irrigan los cuerpos cavernosos y en ellos mismos. El NO se difunde a las células musculares lisas adyacentes y causa la vasodilatación de las arteriolas y el aumento del cumplimiento del espacio cavernoso, lo que permite su congestión con sangre. Esta acumulación de sangre también restringe el flujo de salida al comprimir las venas contra la envoltura circundante (túnica albugínea). El resultado general es la erección del pene. La disfunción eréctil puede ser el resultado de causas psicológicas, hormonales y vasculares.

Señalización y disfunción eréctiles

El óxido nítrico actúa mediante la unión y activación de sGC, que cataliza la producción de GMP cíclico a partir de GTP celular. El GMP cíclico es un segundo mensajero que activa la PKG, lo que lleva a la fosforilación de las proteínas contráctiles y los canales iónicos para disminuir la concentración de Ca++ intracelular, lo que produce relajación del músculo liso y aumento del flujo sanguíneo a los cuerpos cavernosos. PDE5 degrada el GMP cíclico; por tanto, la disfunción eréctil se puede mejorar con fármacos que retarden la degradación de GMP cíclico inhibiendo PDE5.

Inhibidores de PDE5

Los inhibidores disponibles de PDE5 incluyen sildenafil, vardenafil, tadalafil y avanafil. Todos estos agentes compiten por la unión de GMP cíclico en el sitio de hidrólisis de GMP cíclico en PDE5. Los inhibidores de PDE5 también se usan en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

Estos agentes se absorben adecuadamente por vía oral, se distribuyen ampliamente y actúan con bastante rapidez (dentro de ∼30 min). Sus afinidades, el tiempo hasta el inicio y las vidas medias difieren un tanto, dando a los pacientes opciones para el inicio y la duración del efecto. Los fármacos son eliminados por el CYP3A4 hepático, con pequeñas contribuciones de CYP2C9 (20% para sildenafil). La excreción de metabolitos se produce principalmente a través de las heces, con la excreción urinaria desempeñando un papel secundario en la excreción de tadalafil (36%).

Uso clínico

Todos estos agentes producen resultados satisfactorios en la mayoría de los pacientes. Las recomendaciones de dosis iniciales varían, y los pacientes deben comenzar con la dosis más baja recomendada. Esto es especialmente importante en pacientes mayores de 65 años.

Efectos adversos, precauciones

Los efectos adversos son similares pero no idénticos en toda esta clase de fármacos debido a su mecanismo de acción similar, aunque con sus diferentes especificidades hacia PDE5 en comparación con otras isoformas de PDE. Los efectos adversos comunes son dolor de cabeza, enrojecimiento, dispepsia, congestión nasal, mareos y dolor de espalda.

Terapias de desarrollo para la disfunción eréctil

Además del uso de inhibidores de la PDE5, se están explorando activamente vías alternativas para regular el tono del músculo liso en el cuerpo cavernoso. Por ejemplo, los activadores directos de guanilil ciclasa están ahora disponibles (p. ej., el riociguat). La inhibición local de la arginasa puede potenciar la producción de NO, en los casos en que la arginina, sustrato del NO sintasa, limita la producción de NO. Rho A y Rho cinasa están altamente expresadas en el músculo liso del pene, donde Rho cinasa fosforila e inhibe la subunidad reguladora de la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina y ayuda a mantener un estado tónico contraído del músculo liso cavernoso (un estado antieréctil), promoviendo así el mantenimiento del estado flácido. En preparaciones experimentales, los inhibidores de Rho cinasa (p. ej., el fasudil) provocarán la erección del pene. El mirabegrón, un agonista adrenérgico β3 utilizado en el tratamiento de la vejiga hiperactiva, relaja las bandas musculares aisladas del cuerpo cavernoso humano y de los roedores  y el H2S tiene actividad proeréctil mediada por su efecto sobre un K+ activado por Ca++ de gran conductividad en el músculo liso cavernoso.