INTRODUCCIÓN A LA ENDOCRINOLOGÍA: EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS

¿QUÉ SON LAS HORMONAS?

Podemos definir las hormonas como mensajeros químicos, cuyo objetivo es influir en las funciones de otras células y que circulan a través de la sangre hasta llegar a órganos y tejidos. Son sustancias segregadas por ciertas células denominadas especializadas, localizadas en glándulas endocrinas, o también por células epiteliales e intersticiales. Algunos de los procesos en los que intervienen son el metabolismo, el crecimiento y desarrollo y en la reproducción.

LAS HORMONAS SE DIVIDEN EN 2 CLASES:

Hormonas que actúan predominantemente a través de receptores nucleares para modular la transcripción en células objetivo (p. ej., hormonas esteroides, hormona tiroidea y vitamina D).
Hormonas que típicamente actúan a través de receptores de membrana para ejercer efectos rápidos en las vías de transducción de señales (p. ej., hormonas peptídicas y de aminoácidos).

¿QUÉ ANALIZA LA ENDOCRINOLOGÍA?

La biosíntesis de las hormonas, sus sitios de producción, sus mecanismos de acción e interacción.

EJE HIPOTALÁMICO-HIPOFISIARIO-ENDOCRINO

La hipófisis es una pequeña glándula de menos de 1 cm de diámetro y de 0,5-1 g de peso que se encuentra dentro de la silla turca del esfenoides. Está unida al hipotálamo por el llamado tallo de la hipófisis o infundíbulo.

Desde el punto de vista anatómico y fisiológico, la hipófisis se divide en dos porciones:

Hipófisis anterior o adenohipófisis: ocupa el 75 % del peso total de la glándula.
Hipófisis posterior o neurohipófisis: formada por tejido nervioso, ya que contiene axones y terminales axonales.

Casi toda la secreción de la hipófisis es controlada por el hipotálamo. El hipotálamo es una estructura nerviosa situada en la base del encéfalo y es el centro receptor de señales procedentes de muchas zonas del encéfalo, así como de órganos internos, de modo que experiencias emocionales dolorosas o estresantes causan cambios en su actividad. A su vez, el hipotálamo controla el sistema nervioso autónomo y regula la temperatura corporal, el hambre, la sed, la conducta sexual y las reacciones defensivas, como el miedo o la rabia. Además, en él se sintetizan, al menos, nueve hormonas diferentes con la función de regular la secreción de hormonas de la hipófisis anterior y otros grupos de neuronas especiales. De modo que el hipotálamo y la hipófisis en conjunto regulan prácticamente todos los aspectos del crecimiento, el desarrollo, el metabolismo y la homeostasia del organismo.

HORMONAS HIPOFISIARIAS

Las hormonas hipofisiarias se pueden clasificar en tres grupos diferentes en función de sus características estructurales:

Las hormonas derivadas de POMC incluyen corticotropina (ACTH) yα-MSH. Éstas se derivan del POMC mediante proteólisis.
La familia somatotrópica de hormonas incluye GH y PRL. En los humanos, la familia somatotrópica también incluye el lactógeno placentario.
Las hormonas glucoproteícas TSH (también llamada tirotropina), LH (también llamada luteinizante o lutropina) y FSH (también llamada folículo estimulante o folitropina). En humanos, la familia de hormonas glucoproteícas también incluye hCG.

HORMONAS LIBERADAS POR LA ADENOHIPÓFISIS

El lóbulo anterior de la adenohipófisis produce seis hormonas. Dos de ellas, la somatotropina y la prolactina, son reguladas por dos factores hipotalámicos, uno estimula la secreción, el otro la inhibe. Las otras hormonas son la tirotrofina (TSH), la corticotrofina (ACTH), la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Estas cuatro hormonas mantienen metabólicamente activas a las glándulas endocrinas y estimulan sus secreciones. Responden a un factor liberador del hipotálamo y sus niveles en sangre son regulados por retroalimentación negativa.

HORMONAS PRODUCIDAS POR LA NEUROHIPÓFISIS

La neurohipófisis o lóbulo posterior de la hipófisis es el lugar de almacenamiento y secreción de dos hormonas: la vasopresina (AVP), que se conoce también como hormona antidiurética (ADH), y la oxitocina, que se sintetizan en neuronas hipotalámicas.

EFCETOS FISIOLÓGICOS DE GH Y PRL

GH: estimulación del crecimiento longitudinal de los huesos, ↑densidad mineral ósea, ↑ masa muscular, tasa de filtración glomerular.

PRL: limitados en la glándula mamaria y es esencial en la lactancia.

FISIOPATOLOGÍA DE GH Y PRL

Exceso de producción y producción deficiente

EXCESO GH: gigantismo, acromegalia (sx del túnel, artropatía, macroglosia, etc).
DEFICIENCIA GH: en niños; estatura baja, edad ósea retrasada y en adultos; ↓masa muscular, etc).
EXCESO PRL: en mujeres, galactorrea, amenorrea e infertilidad. En hombres, pérdida de la libido, disfunción eréctil e infertilidad.
DEFICIENCIA PRL: insuficiencia de la lactancia posparto.

TRATAMIENTO DEL EXCESO DE GH

Análogos de somatostatina

OCTREÓTIDO: vía IM, 10/20 o 30 mg una vez cada 4 semanas.
LANREÓTIDO: 60-120 mg/28 días.
PASIREÓTIDO: 0,6 mg administrados por inyección subcutánea dos veces al día.
EFECTOS ADVERSOS: diarrea, náuseas y dolor abdominal.

Antagonista GH

PEGVISOMANT: vía subcutánea 40 mg seguida de 10 mg/d.

TRATAMIENTO DEL EXCESO DE PROLACTINA

Agonistas del receptor de dopamina

BROMOCRIPTINA: vía vaginal 2.5 mg una vez al día.
CABERGOLINA: dosis inicial es de 0,5 mg por semana, administrada en una o dos tomas. 
QUINAGOLIDA: una vez al día a dosis de 0.1-0.5 mg/d.
EFECTOS ADVERSOS: náuseas, vómitos, dolor de cabeza, hipotensión, mareos.

TRATAMIENTO DE LA DEFICIENCIA DE GHOMATROPINA: 25-50 ug/kg/d por vía subcutánea en la noche.
EFECTOS ADVERSOS: hipertensión intracraneal, con papiledema, cambios visuales, dolor de cabeza, náuseas y vómitos. 
MECASERMINA: 40-80 ug/kg dos veces al día inyectada por vía subcutánea.
EFECTOS ADVERSOS: hipoglucemia y lipohipertrofia.

TRASTORNOS CLÍNICOS DEL EJE HIPÓTALAMO-HIPÓFISIS-GONADAL

Ejemplos:

Pubertad precoz.
Infantilismo sexual.
Esterilidad.

TRATAMIENTO Y DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS GONADALES GNRH

Análogos agonistas sintéticos

LEUPROLIDA: se formula en múltiples dosis para la inyección: subcutánea (1 mg/d), depósito subcutáneo (7.5 mg/mes; 22.5 mg/3 meses; 30 mg/4 meses; 45 mg/6 meses), y depósito intramuscular (3.75 mg/mes; 11.25 mg/3 meses).
EFECTOS ADVERSOS: bochornos, ↓densidad ósea en ambos sexos, sequedad, atrofia vaginal en mujeres y disfunción eréctil en hombres.

Análogos de antagonistas GNRH

GANIRELIX/CETRORELIX: están formulados para administración subcutánea.
DEGARELIX: 240 mg administrado en dos inyecciones subcutáneas consecutivas de 120 mg en cada lado del abdomen, seguida de una dosis de mantenimiento de 80 mg cada 28 días.
EFECTOS ADVERSOS DEGARELIX: bochornos, sobrepeso, ↑ niveles de transaminasa, etc.

GONADOTROPINAS NATURALES Y RECOMBINANTES

Las gonadotropinas se usan tanto para el diagnóstico como para la terapia en endocrinología reproductiva.

Las preparaciones de gonadotropinas originales para la terapia clínica se prepararon a partir de orina humana e incluyeron gonadotropina coriónica, obtenida de la orina de mujeres embarazadas, y menotropinas, obtenidas de la orina de mujeres posmenopáusicas. Debido a su pureza relativamente baja, estas gonadotropinas se administraron por vía intramuscular para disminuir la incidencia de las reacciones de hipersensibilidad. Posteriormente, las preparaciones las derivadas de la orina se desarrollaron con suficiente pureza para administrarse por vía subcutánea. Ahora se realizan preparaciones de gonadotropinas humanas altamente purificadas utilizando tecnología de DNA recombinante y exhiben menos variación de lote a lote.

PREPARACIONES

Hormona estimuladora folicular

La hormona folículo estimulante ha sido durante mucho tiempo un pilar de los regímenes para la estimulación ovárica o la fertilización in vitro. Las formulaciones de menotropinas originales contenían cantidades aproximadamente iguales de FSH y LH, así como una cantidad de otras proteínas urinarias, y se administraron por vía intramuscular para disminuir las reacciones locales. La urofolitropina, preparada por inmunoconcentración de FSH con anticuerpos monoclonales, es lo suficientemente pura para administrarse por vía subcutánea. La cantidad de LH contenida en tales preparaciones se reduce considerablemente. La FSH recombinante se prepara expresando los cDNA que codifican las subunidades α y β de FSH humana en líneas celulares de mamíferos, produciendo productos cuyo patrón de glucosilación imita el de la FSH producida por gonadotropos. Las dos preparaciones de FSH recombinante disponibles, folitropina α y folitropina β.

Gonadotropina coriónica

La hCG utilizada en clínica originalmente provino de la orina de mujeres embarazadas. Varias preparaciones derivadas de orina están disponibles; todas ellas se administran por vía intramuscular debido a las reacciones locales. La hCG recombinante (coriogonadotropina alfa) también se usa clínicamente.

LH recombinante

Las menotropinas contienen una considerable actividad de LH, proporcionando de este modo cualquier actividad de LH que se necesite para promover la maduración del folículo. Tradicionalmente, la LH no se utilizaba para la inducción de la ovulación porque la hCG producía efectos idénticos a través del receptor de LH y tenía una t1/2 más larga. La LH humana producida usando tecnología de DNA recombinante y la alfa lutropina designada se ha descontinuado del mercado de Estados Unidos, pero está disponible en otros lugares.

USOS DIAGNÓSTICOS

Pruebas de embarazo

Durante el embarazo, la placenta produce cantidades significativas de hCG, que pueden detectarse en la orina materna. Los medios de diagnóstico de embarazo sin receta que contienen anticuerpos específicos para la subunidad beta única de hCG evalúan cualitativamente la presencia de hCG y pueden detectar el embarazo dentro de unos pocos días después del primer periodo menstrual perdido de una mujer. Las mediciones cuantitativas de la concentración plasmática de hCG mediante radio inmunoensayo pueden indicar si el embarazo está avanzando normalmente y pueden ayudar a detectar la presencia de un embarazo ectópico, mola hidatidiforme o coriocarcinoma. Dichos ensayos también se usan para seguir la respuesta terapéutica de tumores malignos que secretan hCG, tales como tumores de células germinales.

Tiempo de la ovulación

La ovulación ocurre aproximadamente 36 h después del inicio del aumento de LH. Por tanto, las concentraciones urinarias de LH, medidas con un equipo de radioinmunoanálisis de venta libre, se pueden usar para predecir el momento de la ovulación. Los niveles de LH en la orina se miden cada 12-24 h, comenzando en los días 10-12 del ciclo menstrual (suponiendo un ciclo de 28 días), para detectar el aumento de la LH y estimar el momento de la ovulación. Esta estimación facilita el momento de las relaciones sexuales para optimizar las posibilidades de lograr el embarazo.

Localización de la enfermedad endocrina

Las mediciones de los niveles plasmáticos de LH y FSH con radioinmunoanálisis específicos de la subunidad beta son útiles en el diagnóstico de varios trastornos reproductivos. Los niveles bajos o indetectables de LH y FSH son indicativos de hipogonadismo hipogonadotrópico y sugieren una enfermedad hipotalámica o hipofisiaria, mientras que niveles elevados de gonadotropinas sugieren enfermedades gonadales primarias. Un nivel de FSH en plasma de 10-12 mUI/mL o mayor en el día 3 del ciclo menstrual se asocia con fertilidad reducida. Los niveles elevados de FSH también son diagnósticos de la menopausia en mujeres con amenorrea en el rango de edad apropiado. La CG humana se puede usar para estimular la producción de testosterona y así evaluar la función de la célula de Leydig en hombres sospechosos de tener hipogonadismo primario (p. ej., en la pubertad retrasada).

USOS TERAPÉUTICOS

Infertilidad masculina

En hombres con alteración de la fertilidad secundaria a la deficiencia de gonadotropina (hipogonadismo hipogonadotrópico), las gonadotropinas pueden establecer o restaurar la fertilidad (Farhat et al., 2010). El tratamiento generalmente se inicia con hCG (1 500-2 000 IU por vía intramuscular o subcutánea) tres veces por semana hasta que los niveles plasmáticos de testosterona indican una inducción completa de la esteroidogénesis. A partir de entonces, la dosis de hCG se reduce a 2 000 IU dos veces por semana o 1 000 IU tres veces a la semana. Si la espermatogénesis no ocurre con la hCG sola, entonces se agrega FSH recombinante (dosis típica de 150 IU) para inducir por completo la espermatogénesis. El efecto secundario más común de la terapia de gonadotropinas en los hombres es la ginecomastia, que ocurre en hasta un tercio de los pacientes y presumiblemente refleja una mayor producción de estrógenos debido a la inducción de aromatasa. La maduración de los testículos prepúberes generalmente requiere un tratamiento de más de 6 meses, y la espermatogénesis óptima en algunos pacientes puede requerir un tratamiento de hasta 2 años. Una vez que se ha iniciado la espermatogénesis, el tratamiento continuo con hCG solo generalmente es suficiente para respaldar la producción de esperma.

Criptorquidia

La criptorquidia, la falla de uno o ambos testículos para descender al escroto, afecta hasta 3% de los bebés varones a término y se vuelve menos frecuente con el avance de la edad posnatal. Los testículos criptorquídicos tienen una espermatogénesis defectuosa y tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores de células germinales. Por tanto, el enfoque actual es reposicionar los testículos tan pronto como sea posible, generalmente a 1 año de edad, pero definitivamente antes de los 2 años de edad. Las acciones locales de los andrógenos estimulan el descenso de los testículos; por tanto, la hCG ha sido utilizada por algunos para inducir el descenso testicular si la criptorquidia no es secundaria al bloqueo anatómico. La terapia generalmente consiste en inyecciones de hCG (3 000 IU/m2 de área de superficie corporal) por vía intramuscular cada 2 días durante seis dosis.

HORMONAS REGULADAS POR LA NEUROHPÓFISIS

Oxitocina y vasopresina

Son nanopétidos cíclicos que difieren en solo 2 aminoácidos.
El estradiol estimula la secreción de oxitocina.
SITIOS DE ACCIÓN DE LA OXITOCINA: útero, senos y cerebro.
USOS CLÍNICOS DE LA OXITOCINA: para inducir o aumentar el trabajo de parto y para tratar o prevenir la hemorragia posparto.
La hormona vasopresina promueve la retención de agua desde los riñones.
USOS CLÍNICOS DE LA VASOPRESINA: prevención y el tratamiento de la distensión abdominal postoperativa, en la diabetes insípida y en la prevención de la formación de sombras gaseosas en las radiografías abdominales.

Más información