FÁRMACOS HEMATOPOYÉTICOS: FACTORES DE CRECIMIENTO, MINERALES Y VITAMINAS

  

¿QUÉ ES LA HEMATOPOYESIS?

La hematopoyesis es el proceso a través del cual se producen los elementos formes de la sangre. Este proceso está regulado por una serie de etapas que se inician con la célula progenitora hematopoyética pluripotente. Esta se realiza en el adulto en la médula ósea alojada en distintos huesos de nuestro organismo. La primera generación celular no se puede diferenciar de las células madre pluripotenciales, aunque ya están comprometidas con una línea celular concreta, son las llamadas células madre comprometidas. Estas células producen colonias de cada una de las células sanguíneas. La célula madre comprometida que forma eritrocitos se llama unidad formadora de colonias de eritrocitos y se designa con la abreviatura CFU-E (del inglés Colony Forming Unit Erythrocyte). La primera célula perteneciente a la serie roja que se forma a partir de la CFU-E es el proeritroblasto. Tras varias divisiones da lugar al reticulocitos, que entra en los capilares sanguíneos por diapédesis y da lugar al eritrocito maduro.

La vida útil finita de la mayoría de las células sanguíneas maduras requiere su reemplazo continuo, un proceso al que se le conoce como hematopoyesis. La nueva producción celular debe responder a las necesidades básicas y a los estados de mayor demanda. La producción de eritrocitos puede aumentar más de 20 veces en respuesta a la anemia o la hipoxemia, la producción de leucocitos incrementarse drásticamente en respuesta a infecciones sistémicas, y la producción de plaquetas puede aumentar de +10 a 20 veces cuando el consumo de plaquetas produce trombocitopenia. La regulación de la producción de células sanguíneas es compleja. Las células madre hematopoyéticas son células extrañas de la médula que manifiestan autorrenovación y compromiso de linaje, lo que resulta en células destinadas a diferenciarse en los 10 o más linajes de células sanguíneas distintas. En su mayor parte, este proceso ocurre en las cavidades de la médula del cráneo, los cuerpos vertebrales, la pelvis y los huesos largos proximales; implica interacciones entre el tallo hematopoyético y las células progenitoras y las células y las macromoléculas complejas del estroma de la médula y está influida por una serie de factores de crecimiento hematopoyéticos solubles y unidos a la membrana. Varias hormonas y citocinas han sido identificadas y clonadas que afectan la hematopoyesis, lo que permite su producción en cantidades suficientes para la investigación y, en algunos casos, el uso terapéutico. Las aplicaciones clínicas varían desde el tratamiento de enfermedades hematológicas primarias (p. ej., anemia aplásica, neutropenia congénita) para usar como adjuntos en el tratamiento de infecciones graves y en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o en quimioterapia o trasplante de médula ósea.

La hematopoyesis también requiere un suministro adecuado de minerales(p. ej., hierro, cobalto y cobre) y vitaminas (p. ej., ácido fólico, vitamina B12, piridoxina, ácido ascórbico y riboflavina); las deficiencias por lo general dan como resultado anemias características o, con menor frecuencia, una falla general de la hematopoyesis.

FISIOLOGÍA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO

La hematopoyesis en estado estable abarca la producción estrictamente regulada de más de 400 mil millones de células sanguíneas por día. El órgano hematopoyético también es único en la fisiología adulta ya que varios tipos de células maduras se derivan de un número mucho más pequeño de progenitores multipotentes, que se desarrollan a partir de un número más limitado de células madre hematopoyéticas pluripotentes. Tales células son capaces de mantener su propio número y diferir bajo la influencia de factores celulares y humorales para producir un número grande y diverso de células sanguíneas maduras. Nuestra comprensión de la diferenciación de células madre debe mucho al cultivo in vitro de las células de la médula. Usando los resultados de cultivos clonales en medio semisólido, la diferenciación de células madre se puede describir como una serie de etapas de desarrollo que producen colonias mixtas de linaje de células sanguíneas, que dan lugar a unidades grandes, inmaduras y maduras de formación de estallido de un solo linaje (BFU) y unidades formadoras de colonias (CFU), respectivamente, para cada uno de los principales tipos de células sanguíneas. Estos primeros progenitores (BFU y CFU) son capaces de una mayor proliferación y diferenciación, aumentando su número en alrededor de 30 veces. Es en esta etapa de desarrollo más madura que los factores de crecimiento comprometidos con el linaje (G-CSF, M-CSF, eritropoyetina y trombopoyetina) ejercen sus principales efectos proliferativos y diferenciadores. En general, la proliferación y la maduración de la CFU para cada línea celular pueden amplificar el producto celular maduro resultante en otras 30 veces o más, generando más de 1 000 células maduras de cada célula madre comprometida. Los factores de crecimiento hematopoyéticos y linfopoyéticos son glucoproteínas producidas por varias células de la médula ósea y tejidos periféricos.

FÁRMACOS ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS

El agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) es el término que se le da a una sustancia farmacológica que estimula la producción de glóbulos rojos.

Eritropoyetina

La eritropoyetina (epoetina) es un producto endógeno que se produce normalmente en las células yuxtatubulares del riñón y en los macrófagos; su acción principal es estimular las células progenitoras eritroides, las cuales aceleran el proceso de división y diferenciación. También induce la liberación de reticulocitos de la médula ósea hacia la circulación sanguínea, donde maduran a eritrocitos. La mayor parte de esta hormona se produce en el riñón como respuesta a la anoxia y un 10 a 15% en el hígado. Para uso clínico están disponibles dos formas de eritropoyetina recombinante humana, la epoetina alfa y la epoetina beta, siendo la forma alfa la de uso más frecuente y a la cual se hace referencia en esta monografía. La administración de epoetina alfa produce aumento en la cuenta de reticulocitos seguida de un aumento en los niveles de hematócrito y hemoglobina, lo cual se nota en 2 a 3 semanas, dependiendo de la dosis de epoetina. La epoetina se puede administrar por vía intravenosa o por vía subcutánea; la respuesta es mayor por vía subcutánea y más rápida por vía intravenosa. Por vía subcutánea alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 5 a 24 h en el adulto y en el paciente pediátrico con insuficiencia renal crónica. Su distribución es rápida y se concentra en hígado, riñones y médula ósea. Se degrada parcialmente en el hígado y su vida media de eliminación es de 16 a 67 h. Cuando se administra por vía intravenosa su vida media de eliminación es de 4 a 13 h. Se elimina en las heces y orina.

Preparaciones

Las preparaciones de eritropoyetina humana recombinante incluyen epoyetinas alfa, epoyetinas beta, epoyetinas omega y epoyetinas zeta, que difieren casi exclusivamente en modificaciones de carbohidratos debido a las diferencias de fabricación y se suministran en viales o jeringas de un solo uso que contienen 500-40 000 unidades para administración intravenosa o administración subcutánea. Cuando se inyecta por vía intravenosa, las epoyetinas alfa se eliminan del plasma con una t1/2 de 4-8 h. Sin embargo, el efecto sobre los progenitores de médula dura mucho más, y una dosificación semanal puede ser suficiente para lograr una respuesta adecuada.

Usos terapéuticos, monitorización y efectos adversos

El tratamiento con eritropoyetina recombinante, junto con una ingesta

adecuada de hierro, puede ser muy eficaz en una serie de anemias, especialmente aquellos asociados con una respuesta eritropoyética pobre. La epoyetina alfa es eficaz en el tratamiento de las anemias asociadas con la cirugía, el AIDS, la quimioterapia contra el cáncer, la prematuridad y ciertas afecciones inflamatorias crónicas. La darbepoyetina alfa también ha sido aprobada para su uso en pacientes con anemia asociada con enfermedad renal crónica. Un análisis Cochrane no pudo demostrar la superioridad de una forma de ESA sobre ninguna otra. Durante la terapia con eritropoyetina, puede desarrollarse una deficiencia de hierro absoluta o funcional. La deficiencia funcional de hierro (es decir, niveles normales de ferritina, pero baja saturación de transferrina) se debe probablemente a la incapacidad de movilizar depósitos de hierro con la suficiente rapidez como para soportar el aumento de la eritropoyesis. Se recomienda la terapia de hierro suplementaria para todos los pacientes cuya ferritina sérica es inferior a 100 μg/L o cuya saturación sérica de transferrina es inferior al 20%.

Durante la hemodiálisis, los pacientes que reciben epoyetina alfa o darbepoyetina pueden requerir una mayor anticoagulación. El riesgo de

eventos trombóticos es mayor en adultos con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca congestiva que reciben terapia con epoyetina alfa con el objetivo de alcanzar un hematócrito normal (42%) que en aquellos con un hematócrito blanco menor del 30%.

Anemia de insuficiencia renal crónica

Los pacientes con anemia secundaria a enfermedad renal crónica son candidatos ideales para el tratamiento con epoyetina alfa ya que la enfermedad representa un verdadero estado de deficiencia hormonal. La respuesta de paciente en prediálisis, diálisis peritoneal y hemodiálisis depende de la gravedad de la insuficiencia renal, la dosis de eritropoyetina y la vía de administración, y la disponibilidad de hierro.

Anemia en pacientes con sida

La terapia con epoyetina alfa ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes infectados por HIV, especialmente aquellos con terapia con zidovudina. Las respuestas excelentes a dosis de 100-300 unidades/kg, administradas por vía subcutánea tres veces por semana, generalmente se observan en pacientes con anemia inducida por zidovudina.

Anemias relacionadas con el cáncer

La terapia con epoyetina alfa, 150 unidades/kg tres veces a la semana o 450-600 unidades/kg una vez a la semana, puede reducir el requerimiento de transfusión en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia y reducir los síntomas relacionados con la anemia.

Uso en pacientes perioperatorios

La epoyetina alfa se ha usado perioperatimente para tratar la anemia (hematócrito 30-36%) y reducir la necesidad de transfusión de eritrocitos alogénicos en pacientes no anémicos durante y después de la cirugía en pacientes con pérdida de sangre anticipada moderada o grande. Los pacientes sometidos a procedimientos ortopédicos y cardiacos electivos se han tratado con 150-300 unidades/kg de epoyetina alfa una vez al día durante los 10 días anteriores a la cirugía, el día de la cirugía y durante 4 días después de la cirugía. Como alternativa, 600 unidades/kg se pueden administrar los días 21, 14 y 7 antes de la cirugía, con una dosis adicional el día de la cirugía.

Otros usos

La epoyetina alfa ha recibido el estatus de medicamento huérfano por parte de la FDA para el tratamiento de la anemia del prematuro, la infección por HIV y la displasia mieloide. En el último caso, incluso dosis muy altas (>1 000 unidades/kg de dos a tres veces por semana) a

veces tienen un éxito limitado. Los atletas altamente competitivos han usado epoyetina alfa para aumentar sus niveles de hemoglobina (dopaje sanguíneo) y mejorar el rendimiento. Desafortunadamente, este mal uso del medicamento ha sido implicado en la muerte de varios atletas y se desaconseja fuertemente.

FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDES

Los factores de crecimiento mieloides son glucoproteínas que estimulan la proliferación y la diferenciación de uno o más tipos de células mieloides. Se han producido formas recombinantes de varios factores de crecimiento, incluidos GM-CSF, G-CSF, IL-3, M-CSF o CSF-1, y factor de células madre (SCF), aunque sólo G-CSF y GM-CSF han encontrado aplicaciones clínicas significativas. Los factores de crecimiento mieloides se producen naturalmente por varias células diferentes, que incluyen fibroblastos, células endoteliales, macrófagos y células T. Estos factores son activos a concentraciones

extremadamente bajas y actúan a través de receptores de membrana de la superfamilia de receptores de citocinas para activar la vía de transducción de señales Jak/STAT. El GM-CSF puede estimular la proliferación, la diferenciación y la función de varios linajes de células mieloides. Actúa sinérgicamente con otros factores de crecimiento, incluida la eritropoyetina, a nivel de la BFU. El GM-CSF estimula CFUGM, CFU-M, CFU-E y CFU-Meg para aumentar la producción celular. El GM-CSF también mejora la migración, la fagocitosis, la producción de superóxido y la toxicidad mediada por células anticuerpo dependiente de neutrófilos, monocitos y eosinófilos.

Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos

El GM-CSF humano recombinante (sargramostim) es una glucoproteína con 127 aminoácidos. El principal efecto terapéutico del sargramostim es estimular la mielopoyesis. La aplicación clínica inicial del sargramostim fue en pacientes sometidos a trasplante de médula autóloga. Al acortar la duración de la neutropenia, la morbilidad del trasplante se redujo significativamente sin un cambio en la supervivencia a largo plazo o el riesgo de inducir una recaída temprana del proceso maligno. El papel de la terapia GM-CSF en el trasplante alogénico es menos claro. Su efecto sobre la recuperación de neutrófilos es menos pronunciado en pacientes que reciben tratamiento profiláctico de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD). Sin embargo, puede mejorar la supervivencia en pacientes trasplantados que presentan falla temprana del injerto.

Factor estimulante de colonias de granulocitos

El G-CSF humano recombinante, el filgrastim, es una glucoproteína con 175 aminoácidos. La acción principal de filgrastim es la estimulación de CFU-G para aumentar la producción de neutrófilos. Varias formas de G-CSF ahora están disponibles, incluidas dos formas pegiladas de acción más larga, el pegfilgrastim y el lipegfilgrastim. El filgrastim es eficaz en el tratamiento de la neutropenia grave después del trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas y la quimioterapia de alta dosis. Al igual que el GM-CSF, el filgrastim acorta el periodo de neutropenia grave y reduce la morbilidad secundaria a infecciones bacterianas y fúngicas. El G-CSF también es eficaz en el tratamiento de neutropenias congénitas graves. La terapia con filgrastim puede mejorar el recuento de neutrófilos en algunos pacientes con mielodisplasia o daño medular (moderadamente SAA o infiltración tumoral de la médula). La neutropenia de los pacientes con AIDS que reciben la zidovudina también puede revertirse parcial o completamente.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas al filgrastim incluyen dolor óseo de leve a moderado en pacientes que reciben altas dosis durante un periodo prolongado, reacciones cutáneas locales después de la inyección subcutánea y vasculitis cutánea necrosante rara. Los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a proteínas producidas por Escherichia coli no deben recibir el medicamento; lo mismo ocurre con los pacientes con anemia drepanocítica, ya que se sabe que precipita crisis graves e incluso la muerte. Se ha observado esplenomegalia leve a moderada en pacientes en tratamiento a largo plazo. A los pacientes con anemia drepanocítica no se les debe administrar G-CSF, ya que se informa que desencadena crisis graves.

FACTORES DE CRECIMIENTO TROMBOPOYÉTICOS

Interleucina 11

La interleucina 11 es una citocina que estimula la hematopoyesis, el crecimiento de células epiteliales intestinales y la osteoclastogénesis e inhibe la adipogénesis. La IL-11 también mejora la maduración de los megacariocitos in vitro. La IL-11 humana recombinante, oprelvekin, t1/2 aproximadamente 7 h, conduce a una respuesta trombopoyética en 5-9 días cuando se administra diariamente a sujetos normales. El fármaco se administra a pacientes a 25-50 μg/kg por día por vía subcutánea. El oprelvekin está aprobado para su uso en pacientes sometidos a quimioterapia para tumores malignos no mieloides con trombocitopenia grave.

 AGONISTAS DEL RECEPTOR DE TROMBOPOYETINA

Trombopoyetina

La trombopoyetina, una glucoproteína producida por el hígado, las células estromales de la médula ósea y otros órganos, es el principal regulador de la producción de plaquetas. Se han probado dos formas de trombopoyetina recombinante para uso clínico. Una es una versión truncada de la proteína nativa, denominada factor recombinante de crecimiento y desarrollo de megacariocitos humanos (rHuMGDF) que se modifica covalentemente con polietilenglicol para aumentar la t1/2 circulatoria. El segundo es el polipéptido de longitud completa denominado trombopoyetina humana recombinante (rHuTPO).

 DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS HIPOCRÓMICAS

Biodisponibilidad del hierro

El hierro existe en el ambiente principalmente como óxido férrico, hidróxido férrico y polímeros. En este estado, su disponibilidad biológica es limitada a menos que se solubilice con ácido o agentes quelantes. Por ejemplo, las bacterias y algunas plantas producen agentes quelantes de alta afinidad que extraen hierro del entorno circundante. La mayoría de los mamíferos tienen poca dificultad para adquirir hierro; esto se explica por una amplia ingesta de hierro y quizás también por una mayor eficiencia en la absorción de hierro. Los humanos, sin embargo, parecen ser una excepción. Aunque la ingesta total de hierro elemental en humanos suele exceder los requisitos, la biodisponibilidad del hierro en la dieta es limitada.

Metabolismo del hierro

El almacenamiento de hierro en el cuerpo se divide entre los componentes esenciales que contienen hierro y el exceso de hierro, que se almacena. La hemoglobina domina la fracción esencial. Cada molécula de hemoglobina contiene cuatro átomos de hierro, que asciende a 1.1 mg (20 μmol) de hierro/mL de glóbulos rojos. Otras formas de hierro esencial incluyen la mioglobina y una variedad de enzimas hem y no hem dependientes del hierro. La ferritina es un complejo de almacenamiento de proteína y hierro que existe como moléculas individuales o como agregados. La apoferritina (PM ∼450 kDa) está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de almacenamiento para el fosfato de óxido férrico hidratado polinuclear. Más del 30% del peso de la ferritina puede ser hierro (4 000 átomos de hierro por molécula de ferritina). Los agregados de ferritina, conocidos como hemosiderina y visibles por microscopia óptica, constituyen aproximadamente un tercio de las reservas normales. Los dos sitios predominantes de almacenamiento de hierro son el sistema reticuloendotelial y los hepatocitos.

REQUERIMIENTOS DE HIERRO; DISPONIBILIDAD DE HIERRO ALIMENTARIO 

Los hombres adultos deben absorber sólo 13 μg de hierro/kg de peso corporal/ d (∼1 mg/d), mientras que las mujeres que menstrúan requieren aproximadamente 21 μg/kg (∼1.4 mg) por día. En los últimos dos trimestres del embarazo, los requerimientos aumentan a aproximadamente 80 μg/kg (5-6 mg) por día; los bebés tienen requisitos similares debido a su rápido crecimiento (tabla 41-4). La diferencia entre el suministro alimentario y los requisitos se refleja en el tamaño de las reservas de hierro, que son bajas o están ausentes cuando el balance de hierro es precario y alto cuando el balance de hierro es favorable. En lactantes después del tercer mes de vida y en mujeres embarazadas después del primer trimestre, las reservas de hierro son insignificantes. Las mujeres que menstrúan tienen aproximadamente un tercio del hierro almacenado que se encuentra en hombres adultos.

TRATAMIENTO DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO

Principios terapéuticos generales

La respuesta de la anemia ferropénica a la terapia con hierro está influida por varios factores, que incluyen la gravedad de la anemia, la capacidad del paciente para tolerar y absorber el hierro medicinal y la presencia de otras enfermedades agravantes. La efectividad terapéutica se mide mejor por el aumento resultante en la tasa de producción de glóbulos rojos. La magnitud de la respuesta de la madre a la terapia con hierro es proporcional a la gravedad de la anemia (nivel de estimulación con eritropoyetina) y la cantidad de hierro administrada a los precursores de la médula ósea. La capacidad del paciente para tolerar y absorber hierro medicinal es un factor clave para determinar la tasa de respuesta a la terapia. Él intestino delgado regula la absorción y, al aumentar las dosis de hierro oral, limita la entrada de hierro en el torrente sanguíneo. Esto proporciona un techo natural sobre la cantidad de hierro que se puede suministrar con terapia oral. En el paciente con anemia por deficiencia de hierro moderadamente grave, las dosis tolerables de hierro oral producirán, como máximo, 40-60 mg de hierro por día en la médula eritroide. Ésta es una cantidad suficiente para tasas de producción de dos a tres veces normales. Clínicamente, la eficacia de la terapia con hierro se evalúa mejor mediante el seguimiento de la respuesta de reticulocitos y el aumento de la hemoglobina o el hematócrito. No se observa un aumento en el recuento de reticulocitos durante al menos 4-7 días después de comenzar la terapia. Un aumento medible en el nivel de hemoglobina demora aún más. No se debe tomar una decisión con respecto a la efectividad del tratamiento durante 3-4 semanas después del inicio del tratamiento.

Terapia con hierro por vía oral

El sulfato ferroso administrado por vía oral es el tratamiento de elección para la deficiencia de hierro. Las sales ferrosas se absorben  aproximadamente tres veces más que las sales férricas. Las variaciones en la sal ferrosa particular tienen relativamente poco efecto sobre la biodisponibilidad; el sulfato, el fumarato, el succinato, el gluconato, el aspartato, otras sales ferrosas y el complejo polisacárido-ferrihidrita se absorben aproximadamente en la misma medida. La dosis efectiva de todas estas preparaciones se basa en el contenido de hierro. Otros compuestos de hierro tienen utilidad en la fortificación de alimentos. La reducción de hierro (hierro metálico, hierro elemental) es tan efectiva como el sulfato de hierro, siempre que el material empleado tenga un tamaño de partícula pequeño.

Efectos adversos de las preparaciones orales de hierro

Los efectos secundarios de las preparaciones orales de hierro incluyen ardor de estómago, náuseas, malestar gástrico superior y diarrea o estreñimiento.

Intoxicación por hierro

Grandes cantidades de sales ferrosas son tóxicas, pero las muertes por esta causa son raras en adultos. La mayoría de las muertes ocurren en niños, particularmente entre las edades de 12 y 24 meses. Un mínimo de 1-2 g de hierro puede causar la muerte, pero generalmente se ingieren de 2 a 10 g en casos fatales. Todas las preparaciones de hierro deben mantenerse en botellas a prueba de niños. Los signos y síntomas de intoxicación grave pueden ocurrir dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión o bien retrasarse varias horas. Incluyen dolor abdominal, diarrea o vómitos de contenido marrón o sangriento en el estómago que contienen pastillas.

Terapia con hierro parenteral

Cuando falla la terapia oral con hierro, la administración parenteral de hierro puede ser una alternativa efectiva. Las indicaciones comunes son malabsorción de hierro (p. ej., esprue, síndrome del intestino corto), intolerancia grave al hierro oral, como un suplemento de rutina a la nutrición parenteral total, y en pacientes que están recibiendo eritropoyetina. El hierro parenteral se puede administrar a pacientes con deficiencia de hierro y mujeres embarazadas para crear reservas de hierro, algo que tomaría meses en lograr por vía oral. Las indicaciones para la terapia con hierro parenteral incluyen la deficiencia documentada de hierro y la intolerancia o irresponsabilidad al hierro oral.

Dextrano de hierro. La inyección de dextrano de hierro es una solución coloidal de oxihidróxido férrico complicado con dextrano polimerizado (peso molecular ∼180 000 Da) que contiene 50 mg/mL de hierro elemental.

Gluconato férrico de sodio. El gluconato férrico sódico es una preparación de hierro intravenoso con un tamaño molecular de aproximadamente 295 kDa y una osmolalidad de 990 mOsm/kg-1. La administración de gluconato férrico en dosis que varían de 62.5 a 125 mg durante la hemodiálisis se asocia con una saturación de transferrina superior al 100%.

Sacarosa de hierro. La sacarosa de hierro es un complejo de hidróxido

de hierro (III) polinuclear en sacarosa. Después de la inyección intravenosa, el sistema reticuloendotelial absorbe el complejo, donde se disocia en hierro y sacarosa. La sacarosa de hierro generalmente se administra en cantidades diarias de 100-200 mg en un periodo de 14 días hasta una dosis total acumulada de 1 000 mg.

Carboximaltosa férrica. La carboximaltosa férrica es un complejo de hierro que consta de un núcleo de hidróxido férrico y una cáscara de carbohidrato. Con esta preparación, se puede administrar una dosis de reposición de hasta 1 000 mg de hierro en 15 minutos. La administración intravenosa da como resultado elevaciones transitorias del hierro sérico, la ferritina sérica y la saturación de transferrina, con la subsiguiente corrección en los niveles de hemoglobina y la reposición de las reservas agotadas de hierro.

COBRE, PIRIDOXINA Y RIBOFLAVINA

Cobre

El cobre tiene propiedades redox similares a las del hierro, que al mismo tiempo son esenciales y potencialmente tóxicos para la célula. Las células prácticamente no tienen cobre libre. En cambio, el cobre es almacenado por metalotioneínas y distribuido por chaperones especializados a sitios que hacen uso de sus propiedades redox.

La deficiencia de cobre es extremadamente rara; la cantidad presente en los alimentos es más que adecuada para proporcionar el complemento corporal necesario de un poco más de 100 mg. Incluso en estados clínicos asociados con hipocupremia (esprue, enfermedad celiaca y síndrome nefrótico), los efectos de la deficiencia de cobre generalmente no son demostrables. La anemia por deficiencia de cobre se ha descrito en individuos que se sometieron a cirugía de derivación intestinal, en aquellos que reciben nutrición parenteral, en niños desnutridos y en pacientes que ingieren cantidades excesivas de zinc.

Piridoxina

Los pacientes con anemia sideroblástica hereditaria o adquirida tienen una síntesis de hemoglobina alterada y acumulan hierro en la mitocondria perinuclear de las células precursoras eritroides, los llamados sideroblastos anillados. La anemia sideroblástica hereditaria es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X con penetrancia variable y expresión que resulta de mutaciones en la forma eritrocítica de la δ-aminolevulinato sintasa. La terapia oral con la piridoxina tiene un beneficio comprobado en la corrección de las anemias sideroblásticas asociadas con los fármacos antituberculosos isoniazida y pirazinamida, que actúan como antagonistas de la vitamina B6. Una dosis diaria de 50 mg de piridoxina corrige por completo el defecto sin interferir con el tratamiento, y a menudo se recomienda la suplementación de rutina con piridoxina.

Riboflavina

La aparición espontánea en humanos de aplasia eritrocítica por deficiencia de riboflavina indudablemente es rara, si es que ocurre. La deficiencia de riboflavina se ha descrito en combinación con infección y deficiencia proteica, que son capaces de producir anemia hipoproliferativa. Sin embargo, parece razonable incluir riboflavina en el manejo nutricional de pacientes con desnutrición generalizada.

VITAMINA B12 Y SALUD HUMANA

Los humanos dependen de fuentes exógenas de vitamina B12. En la naturaleza, las fuentes primarias son ciertos microorganismos que crecen en el suelo o la luz intestinal de los animales que sintetizan la vitamina. El requerimiento nutricional diario de 3-5 μg generalmente se debe obtener de subproductos animales en la dieta. Sin embargo, algo de vitamina B12 está disponible a partir de las legumbres, que están contaminadas con bacterias que pueden sintetizar la vitamina B12, y los vegetarianos a menudo fortifican sus dietas con una amplia gama de vitaminas y minerales; por tanto, los vegetarianos estrictos rara vez desarrollan deficiencia de vitamina B12. Los términos vitamina B12 y cianocobalamina se usan indistintamente como términos genéricos para todas las cobamidas activas en humanos. Las preparaciones de vitamina B12 para uso terapéutico contienen cianocobalamina o hidroxocobalamina porque sólo estos derivados permanecen activos después del almacenamiento.

Funciones metabólicas

Las coenzimas activas metilcobalamina y 5-desoxiadenosilcobalamina son esenciales para el crecimiento y la replicación celular. Se requiere metilcobalamina para la conversión de homocisteína a metionina y su derivado S-adenosilmetionina. Además, cuando las concentraciones de vitamina B12 son inadecuadas, el folato se atrapa como metiltetrahidrofolato para causar una deficiencia funcional de otras formas intracelulares requeridas de ácido fólico. Las anomalías hematológicas en pacientes con deficiencia de vitamina B12 resultan de este proceso. Se requiere desoxiadenosilcobalamina para la reordenación de metilmalonil CoA a succinil CoA.

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) y requerimientos diarios

En presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas, la vitamina B12 en la dieta se libera de los alimentos y de la proteína de unión salival y se une al factor intrínseco gástrico. Cuando el complejo del factor intrínseco de la vitamina B12 alcanza el íleon, interactúa con un receptor en la superficie de la célula de la mucosa y se transporta activamente a la circulación. La deficiencia de vitamina B12 en adultos rara vez es el resultado de una dieta deficiente per se; más bien, generalmente refleja un defecto en uno u otro aspecto de esta compleja secuencia de absorción. Los anticuerpos contra las células parietales o el complejo del factor intrínseco también puede desempeñar un papel prominente en la producción de una deficiencia. Varias condiciones intestinales pueden interferir con la absorción, incluidos los trastornos pancreáticos (pérdida de secreción de proteasa pancreática), sobrecrecimiento bacteriano, parásitos intestinales, esprue y daño localizado a las células de la mucosa ileal por enfermedad o como resultado de la cirugía.

La vitamina B12 absorbida se une a la transcobalamina II, una globulina β plasmática, para su transporte a los tejidos. El suministro de vitamina B12 disponible para los tejidos está directamente relacionado con el tamaño del grupo de almacenamiento hepático y la cantidad de vitamina B12 unida a la transcobalamina II.

Deficiencia de vitamina B12

La medición de la concentración plasmática de vitamina B12 es la mejor rutina en la deficiencia de vitamina B12 y sus rangos oscilan de 150 a 660 pM (∼200–900 pg/mL). Se debe sospechar una deficiencia siempre que la concentración caiga por debajo de 150 pM.

Terapia con vitamina B12

La vitamina B12 tiene una reputación inmerecida como tónico para la salud y se ha utilizado para una serie de estados de enfermedad. Un número de preparaciones multivitamínicas se comercializan como suplementos nutricionales o para el tratamiento de la anemia; muchos se complementan con factor intrínseco. Aunque la combinación de vitamina B12 oral y el factor intrínseco parece ser ideal para pacientes con una deficiencia de factor intrínseco tales preparaciones no son confiables. La vitamina B12 está disponible para inyección o administración oral; combinaciones con otras vitaminas y minerales también pueden administrarse por vía oral o parenteral. La elección de una preparación siempre depende de la causa de la deficiencia. No se puede confiar en la administración oral para una terapia efectiva en el paciente con una marcada deficiencia de vitamina B12 y hematopoyesis anormal o déficits neurológicos. El tratamiento de elección para la deficiencia de vitamina B12 es la cianocobalamina administrada por inyección intramuscular o subcutánea, nunca por vía intravenosa. La cianocobalamina se administra en dosis de 1-1 000 μg.

Tratamiento de pacientes con enfermedad aguda. El enfoque terapéutico depende de la gravedad de la enfermedad. En la anemia perniciosa no complicada, en la cual la anomalía se restringe a una anemia leve o moderada sin leucopenia, trombocitopenia o signos o síntomas neurológicos, la administración de vitamina B12 sola será suficiente. Además, la terapia puede retrasarse hasta que se hayan excluido otras causas de anemia megaloblástica y se hayan realizado suficientes estudios de la función GI para revelar la causa subyacente de la enfermedad. En esta situación, una prueba terapéutica con pequeñas cantidades de vitamina B12 parenteral (1-10 μg por día) puede confirmar la presencia de una deficiencia de vitamina B12 no complicada.

Terapia a largo plazo con vitamina B12. Una vez comenzada, la terapia con vitamina B12 se debe mantener de por vida. Este hecho debe ser interiorizado por el paciente y su familia, y establecer un sistema para garantizar inyecciones mensuales continuas de cianocobalamina. La inyección intramuscular de 100 μg de cianocobalamina cada 4 semanas suele ser suficiente. Los pacientes con síntomas y signos neurológicos graves pueden ser tratados con dosis mayores de vitamina B12 en el periodo inmediatamente posterior al diagnóstico. Se pueden administrar dosis de 100 μg por día o varias veces por semana durante varios meses con la esperanza de fomentar una recuperación más rápida y completa.

ÁCIDO FÓLICO Y SALUD HUMANA

Papeles bioquímicos del folato

El ácido pteroilglutámico es la forma farmacéutica común del ácido fólico. No es el principal congénere de folato en los alimentos o la coenzima activa para el metabolismo intracelular. Después de la absorción, PteGlu se reduce rápidamente en las posiciones 5, 6, 7 y 8 al ácido tetrahidrofólico (H4PteGlu), que luego actúa como un receptor de varias unidades de un solo carbono. Éstos se unen en la posición 5 o 10 del anillo de pteridina o pueden unir estos átomos para formar un nuevo anillo de cinco miembros.

Requerimientos diarios. Muchas fuentes de alimentos son ricas en folatos, especialmente vegetales verdes frescos, hígado, levadura y algunas frutas. Sin embargo, la cocción prolongada puede destruir hasta el 90% del contenido de folato de dichos alimentos. En general, una dieta estadounidense estándar proporciona 50-500 μg de folato absorbible por día, aunque las personas que ingieren grandes cantidades de verduras y carnes frescas ingieren tanto como 2 mg por día. En el adulto normal, la ingesta diaria recomendada es de 400 μg; las mujeres embarazadas o que amamantan y los pacientes con altas tasas de recambio celular (como los pacientes con anemia hemolítica) pueden requerir 500-600 μg o más por día. Para la prevención de defectos del tubo neural, se recomienda una ingesta diaria de al menos 400 μg de folato en alimentos o en suplementos comenzando un mes antes del embarazo y continuando durante al menos el primer trimestre. La administración de suplementos de folato también se está considerando en pacientes con niveles elevados de homocisteína en plasma.

ADME. Al igual que con la vitamina B12, el diagnóstico y el tratamiento de las deficiencias de ácido fólico dependen de la comprensión de las vías de transporte y del metabolismo intracelular de la vitamina. Los folatos presentes en los alimentos son en gran parte en forma de poliglutamatos reducidos, y la absorción requiere transporte y la acción de una pteroilglutamil carboxipeptidasa asociada con las membranas celulares de la mucosa. Las mucosas del duodeno y la parte superior del yeyuno son ricas en dihidrofolato reductasa y pueden metilar la mayor parte o la totalidad del folato reducido que se absorbe. Debido a que la mayor absorción se produce en la porción proximal del intestino delgado, no es inusual que ocurra la deficiencia de folato cuando el yeyuno está enfermo. Tanto el esprue no tropical como el tropical son causas comunes de deficiencia de folato y anemia megaloblástica.

Uso terapéutico del folato. El ácido fólico se comercializa como tabletas orales que contienen PteGlu o l-metilfolato, como una  solución acuosa inyectable (5 mg/mL) y en combinación con otras vitaminas y minerales. El ácido folínico (calcio leucovorin, factor citrovorum) es el derivado de 5-formilo del ácido tetrahidrofólico. Los principales usos terapéuticos del ácido folínico son eludir la inhibición de la dihidrofolato reductasa como parte del tratamiento con dosis altas de metotrexato y potenciar el fluorouracilo en el tratamiento del cáncer colorrectal. También se ha usado como un antídoto para contrarrestar la toxicidad de los antagonistas del folato como la pirimetamina o el trimetoprim. El ácido folínico no proporciona ninguna ventaja sobre el ácido fólico, es más caro y, por tanto, no se recomienda. Una sola excepción es la anemia megaloblástica asociada con la deficiencia de dihidrofolato reductasa congénita.

Efectos adversos. Ha habido informes raros de reacciones a inyecciones parenterales de ácido fólico y leucovorina. El ácido fólico oral generalmente no es tóxico. El ácido fólico en grandes cantidades puede contrarrestar el efecto antiepiléptico del fenobarbital, la fenitoína y la primidona y aumentar la frecuencia de las convulsiones en los niños susceptibles. La FDA recomienda que las tabletas orales de ácido fólico se limiten a concentraciones de 1 mg o menos.